El microbioma humano y su potencial biotecnológicp, por Vicente Díaz Martínez

Todos tenemos la imagen de nuestro cuerpo como un conjunto de células especializadas que forman los diferentes tejidos y órganos. Sin embargo, junto con nuestras células, compartimos nuestra existencia con un enorme número de microorganismos que también forman parte de nuestro organismo y con los que estamos en constante interacción. Dichos microorganismos superan en mucho el número de nuestras células: las estimaciones son de diez a uno a su favor. Actualmente denominamos microbioma a esa comunidad los microorganismos que viven con nosotros.

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A pesar de constituir una parte tan importante de nuestro organismo, el microbioma es uno de los grandes desconocidos de nuestra biología. Hasta ahora no ha sido estudiado en profundidad y su influencia en la fisiología y funciones de nuestro cuerpo permanece ignorada. ¿Cuál es el papel del microbioma? ¿Ejerce alguna función esencial en nuestra fisiología o sus componentes nos utilizan simplemente como ecosistema para medrar y prosperar?

El Proyecto Microbioma Humano (en inglés Human Microbiome Project o HMP) es un programa del NIH que pretende dar respuesta a estas y otras preguntas relacionadas con nuestros compañeros de viaje. El HMP utiliza la metagenómica en conjunto con aproximaciones más tradicionales de secuenciación, para conseguir desvelar la incógnita relacionada con los microorganismos que nos acompañan.

Hasta ahora, la microbiología tradicional se basaba en el estudio de los microorganismos como especies aisladas. Sin embargo, la mayoría de los microorganismos de nuestro cuerpo no han podido ser aislados como especímenes viables para su análisis, muy probablemente debido a que su crecimiento está condicionado a un microambiente muy específico que no ha sido o no puede ser reproducido en condiciones de laboratorio. Sin ir más lejos, la mitad de los microorganismos presentes en la boca no son susceptibles de ser cultivados aisladamente. Además, entre los pocos componentes del microbioma que han podido ser aislados, los análisis de marcadores genéticos y patrones de expresión raramente se han centrado en la relación entre especies o a interacciones entre el microorganismo y el hospedador, en este caso el ser humano.

La metagenómica constituye un nuevo campo de análisis basado en las tecnologías más recientes de secuenciación del ADN que permite el análisis de poblaciones completas de microorganismos sin necesidad de aislar cada uno por separado. En lugar de estudiar por separado el genoma de cada uno de los microorganismos de una población, la metagenómica analiza el genoma de todos los organismos de una población a la vez. El objetivo en este caso no es tanto la información relativa a la bioquímica y el metabolismo del organismo, sino más bien la obtención de marcas particulares que distinguen las especies presentes en la muestra, establecen su número aproximado y sirven para deducir la distancia genética que las separa. La metagenómica sirve también para estudiar la respuesta de una determinada comunidad de microorganismos ante determinados factores y para comprobar cómo se modifica el conjunto de genomas de dicha comunidad en respuesta a diferentes estímulos.

El microbioma y la salud

Iniciativas como la del HMP persiguen aumentar nuestro entendimiento en cuanto a la relación entre los cambios en el microbioma y la salud. Quizá la primera pregunta que habría que hacerse es si existen evidencias científicas de esa relación. Pues bien, la convergencia cada vez mayor entre las observaciones clínicas y los avances tecnológicos han acelerado el interés en el estudio del microbioma, no sólo como una diana terapéutica en sí misma sino también como un repositorio del que partir a la hora de descubrir nuevos medicamentos.

Quizá el mejor ejemplo de esta idea lo constituya el microbioma del tracto digestivo. Hace unos años se identificó la causa de una de las enfermedades digestivas crónicas más comunes, la úlcera péptica. Para sorpresa de la comunidad científica y médica, el causante resultó ser una bacteria del microbioma digestivo, la especie Helicobacter pylori. Esta enfermedad, que había sido investigada por la epidemiología mediante aproximaciones tradicionales (más basadas en el análisis de factores de riesgo), pasó por alto durante décadas la posibilidad de que un agente transmisible estuviera detrás de esta patología.

El “caso Helicobacter” es un ejemplo clarificador de la idea de que muchos desórdenes aparentemente complejos y heterogéneos pueden ser infecciosos en su origen y que, aun siendo multifactoriales, pueden resolverse eliminado de la compleja ecuación de la enfermedad uno de los factores claves que la componen. Sin embargo, quizá la conclusión más importante que se puede extraer de esta historia es que la búsqueda de soluciones para muchas enfermedades crónicas ha de contemplar la interacción del microbioma humano con su hospedador.

Otro ejemplo más reciente proviene del estudio de factores genéticos de riesgo relacionados con la enfermedad de Crohn. Una vez más, resulta que entre esos factores se incluyen mutaciones en genes que codifican para sensores del entorno microbiano o que regulan la respuesta inmune del hospedador hacia dicho entorno. Si a ello unimos las evidencias que relacionan los cambios en la alimentación a edades tempranas debidos a nuestro actual estilo de vida con el mayor riesgo de desórdenes inmunoalérgicos, podemos concluir que el microbioma es entre otras cosas un regulador del desarrollo del sistema inmune. La contribución de la metagenómica en el estudio del microbioma digestivo ha permitido implicar a estas comunidades de microorganismos no sólo en desórdenes inmunológicos y gastrointestinales sino en otros como la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico.

El microbioma y la industria biotecnológica.

El microbioma parece ser tanto una fuente de salud (en la medida en que mantiene y regula la homeostasia intestinal) como el origen de diferentes enfermedades. En cualquiera de los dos casos es posible inferir que la posibilidad de manipular el microbioma abriría las puertas de todo un nuevo mundo de aproximaciones terapéuticas. Este hecho es de particular importancia si tenemos en cuenta la evolución de la industria farmacéutica, de la mano de los avances biotecnológicos, desde lo químico a lo biológico. Esta evolución del sector farmacéutico proviene de la necesidad del descubrimiento de nuevas formas de tratamiento más personalizadas y con mejores perspectivas de actuación, tanto a nivel reducción de efectos secundarios como de especificidad de acción.

En los últimos tiempos han surgido numerosas estrategias de manipulación de nuestro microbioma intestinal. Un ejemplo de ello son los probióticos, microorganismos normalmente incluidos en alimentos y llamados a ejercer efectos beneficiosos sobre nuestra fisiología. Algunos alimentos probióticos tradicionales son de sobra conocidos, como el yogur, el kéfir, etc. Recientemente han hecho irrupción en el mercado otros fermentados lácticos que podríamos llamar “de diseño”,  que basan su actividad en cepas seleccionadas de bacterias que prometen ejercer efectos beneficiosos sobre nuestra inmunología o sobre nuestro tránsito intestinal, si bien muchas veces este efecto no ha sido estudiado en suficiente profundidad e incluso se desconoce su mecanismo de actuación. De hecho, muy probablemente el efecto de un probiótico sea específico de cepa o posea un mecanismo de acción concreto que no se pueda extrapolar a otros probióticos. En este sentido, se hacen necesarios estudios adicionales y una caracterización más profunda del mecanismo de acción de los probióticos.

 El estudio en profundidad de la interrelación de los diferentes miembros de la comunidad de microorganismos entre sí, así como con el hospedador, seguramente dará como resultado un mejor conocimiento de esta dinámica biológica con la consiguiente generación de tratamientos nuevos realmente útiles y específicos, ya sea mediante el uso de probióticos específicos o mediante la manipulación indirecta del microbioma a través de la dieta.  En el último caso, el desarrollo de nuevos prebióticos (alimentos funcionales no microbianos con efecto terapéutico) constituye una aproximación ya utilizada y en constante evolución.

Los componentes del microbioma pueden ser vistos como un fármaco en sí mismos, pero también como una fuente de diseño y desarrollo de nuevos medicamentos. Concretamente la exploración de la triple interacción entre hospedador, microorganismo y dieta constituye un campo de gran interés para el desarrollo de fármacos.

Ya hemos adelantado que el microbioma intestinal parece ser una fuente de señales reguladoras que influyen en la maduración del aparato digestivo, del sistema inmune y de otros órganos del cuerpo. La definición precisa de las moléculas que intervienen en este tipo de señales constituye una fuente de valor inestimable para la industria biotecnológica, pudiendo enfocar la prospección del microbioma hacia la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos o bioactivos. Esta búsqueda ya está dando resultados en el plano clínico. Por ejemplo, se han identificado diversas moléculas producidas por el microbioma digestivo con actividad inmunomoduladora, como ácidos nucleicos y oligonucleótidos bacterianos, proteínas y péptidos, polisacáridos, etc.

La investigación sobre la interacción entre los microorganismos del microbioma también constituye una base interesante para el descubrimiento de nuevos fármacos con actividad antibiótica. Un ejemplo real de esta aproximación lo constituye el uso y explotación terapéutica de las bacteriocinas, péptidos producidos por microbios que inhiben el crecimiento de otros de diferente cepa o especie, habiéndose aislado cepas que producen bacteriocinas de amplio espectro de potencia comparable a las de los antibióticos convencionales. También se están caracterizando otras bacteriocinas de espectro restringido.

Por último, los estudios de la interacción entre el microbioma humano y la dieta también han apuntado hacia un papel preponderante en el metabolismo, almacenamiento y composición de las grasas.

Conclusiones.

Lejos de ser un simple compañero de viaje en nuestras vidas, el microbioma contribuye en muchos aspectos a nuestro desarrollo fisiológico, orgánico y metabólico. Esto hace del microbioma una diana terapéutica de interés creciente para la industria farmacéutica. La caracterización del microbioma de diversos nichos de nuestro cuerpo mediante iniciativas como el HMP representa un esfuerzo en pos de nuevas posibilidades terapéuticas que ya está dando resultados con potencial clínico. Al ser una fuente de señales reguladoras para el desarrollo del sistema inmunológico, el microbioma es un entorno ideal para la búsqueda de nuevos fármacos inmunomoduladores. Además, las interacciones entre los diferentes integrantes del microbioma ofrecen un nuevo repositorio de moléculas con actividad antibiótica tanto específicas como de amplio espectro. Por último, la posibilidad de manipular las interacciones entre microbioma, dieta y nuestro organismo constituye una oportunidad terapéutica aún por explotar completamente.

Fuentes:

• The Human Intestinal Microbiome: A New Frontier of Human Biology
• Harnessing the power of the human microbiome
• Gut microbes: from bugs to drugs

Autor: Vicente Díaz Martínez

Artículo original en: : https://biotechspain.com/?iid=microbioma&itid=4&lan=es